Smärtprogrammet COZY

Smärtprogrammet COZY utvecklas gemensamt med det danska företaget Zyneyro. Målet är att utveckla en effektiv behandling av svår kronisk nervsmärta, ett relativt vanligt och ofta svårbehandlat tillstånd. Programmet består av två projekt – en peptidbehandling och en genterapibehandling (AAV) som vart och ett bygger på en ny princip för smärtbehandling men som båda bygger på samma smärtlindrande mekanism. I peptidprojektet utvecklar vi en syntetisk molekyl för kortvarig behandling och i AAV-projektet utvecklar vi genterapi för svåra funktionsnedsättande smärttillstånd med potentiellt livslång effekt.

Smärta är ett stort globalt problem

Cirka 20 procent av världens befolkning lider av någon form av kronisk smärta. I USA beräknas mellan fyra och åtta procent av befolkningen vara drabbade av svår kronisk smärta (även kallad High Impact Chronic Pain. ) Konventionell behandling av svår smärta utgörs främst av anti-inflammatoriska läkemedel, antidepressiva läkemedel, kramplösande läkemedel samt opioider (en grupp substanser med morfinliknande verkningsmekanism). [1]

Problemen med dessa behandlingar är bland annat att de inte är specifikt utvecklade för att behandla kronisk smärta. Den smärtlindring som uppnås har därför ofta en rad handikappande biverkningar som beroendeproblematik, depression, oro, trötthet, försämrad fysisk och mental förmåga. I USA beräknas 700 000 människor ha avlidit på grund av opioidmissbruk under de senaste 20 åren.

[1] Prevalence of Chronic Pain and High-Impact Chronic Pain Among Adults — United States, 2016; CDC; Morbidity and Mortality Weekly Report Weekly / Vol. 67 / No. 36 September 14, 2018

COZY – ett helt unikt koncept

CombiGenes och Zyneyros smärtprogram utvecklas för att erbjuda effektiv smärtlindring utan de biverkningar som dagens behandlingar ofta ger upphov till. Detta är möjligt tack vare att Zyneyros forskare har identifierat en ny biologisk verkningsmekanism vilken utgör grunden för läkemedelskandidaterna.

Programmet består av två läkemedelskandidater: en peptidbehandling (kortvarig behandling) och en genterapibehandling med potentiellt livslång effekt. Patientens sjukdomsbild och eventuella andra faktorer kommer potentiellt att styra valet av läkemedelskandidat.

Vid svåra temporära smärttillstånd är avsikten att administrera peptiden direkt till patient vid ett eller flera tillfällen för att uppnå en effektiv smärtlindring.

Vid kroniska smärttillstånd som neuropatisk smärta, fantomsmärta och smärta associerad till olika typer av ryggskador, som vid konventionell behandling kräver daglig medicinering, kan smärtlindring uppnås genom att man behandlar patienten med en AAV-vektor som ”instruerar” kroppen att själv etablera den smärtlindrande mekanismen. På detta sätt kan man uppnå en långvarig smärtlindring utan daglig medicinering. Eftersom AAV-vektorn kodar för peptiden så är avsikten att både verkningsmekanismen och effekten är desamma som vid direkt administration av peptiden.

Konceptet skulle potentiellt också kunna erbjuda en möjlighet att kontrollera att en patient svarar väl på behandling med peptiden innan man går vidare med den kostsammare AAV-behandlingen. Genom att på detta sätt screena potentiella patienter innan en kostsam genterapibehandling inleds skulle man kunna öka träffsäkerheten av genterapibehandlingen.

COZY01 – peptidbehandling av svåra temporära smärttillstånd

Peptidbehandlingen är baserad på molekylen mPD5, som uppvisat goda effekter i olika prekliniska smärtmodeller. Den fortsatta utvecklingen kommer att inriktas på att så snabbt och effektivt som möjligt utföra nödvändiga prekliniska studier för att utvärdera säkerhet och toxikologi samt producera kliniskt prövningsmaterial med syftet att få godkännande av en läkemedelsmyndighet att utföra de första kliniska prövningarna i människa med mPD5.

En oberoende utvärdering av potentialen hos mPD5 som ett framtida smärtläkemedel pågår på forskningsinstitutet National Institute of Health (NIH) i USA i ett regeringsfinansierats program (Preclinical Screening Platform for Pain, PSPP). mPD5 har genomgått den första nivån av tre testnivåer och har valts ut att gå vidare till nästa nivå där substansen kommer att testas i olika smärtmodeller.

COZY02 – genterapibehandling av svåra kroniska smärttillstånd

En prototyp av den AAV-vektor som fungerar som bärare av det genetiska materialet vid genterapi har tagits fram av Zyneyro och testats i en preklinisk smärtmodell med mycket god och långvarig effekt. Det närmast förestående arbetet är inriktat på att optimera det genetiska materialet som ska ingå i vektorn. AAV är den vektortyp som CombiGene har lång erfarenhet av ifrån våra övriga projekt. När vektorn är optimerad följer prekliniska studier för att undersöka och karakterisera distribution, proteinuttryck, effekt och toxikologi.

Parallellt med den prekliniska utvecklingen kommer vi att utveckla en process för tillverkning av den valda vektorn för prekliniska studier samt för framtida klinisk prövning. Data från detta arbete kommer att ligga till grund för att söka tillstånd att genomföra en klinisk prövning i patienter med svår kronisk smärta.

COZY-programmets vetenskapliga bas

Programmet är baserat på upptäckter angående rollen av ett intracellulärt protein som kallas PICK1 (protein som interagerar med C-kinas 1) vid modulering av neuronal signalöverföring via AMPA-receptorer vid smärta. Förenklat kan man beskriva det som att PICK1 binder till och styr lokalisering och aktivering av receptorer som deltar i överföringen av smärtsignaler mellan nerver vid kronisk smärta. Genom att blockera interaktionen mellan PICK1 och receptor så förhindrar man att en viss typ av receptorer når cellmembranet och blir aktiverade, därigenom hämmas smärtsignalen.

(Sørensen AT, Rombach J, Gether U, Madsen KL. The Scaffold Protein PICK1 as a target in chronic pain. Cells. 2022;11(8):1255. )

Avtalet med Zyneyro

Avtalet med Zyneyro är ett samarbetsavtal som innebär att Zyneyro och CombiGene delar lika på projektets kostnader och intäkter. Enligt avtalet kommer CombiGene att betala Zyneyro en upfrontbetalning på 5 miljoner danska kronor i samband med undertecknandet av avtalet. CombiGene har vidare åtagit sig att betala ytterligare maximalt 11,4 miljoner danska kronor i fortsatt utvecklingsstöd mot klinisk fas 1.