GeneNova-projektet där CombiGene ingår har som mål att etablera ett gemensamt tillverkningsprotokoll för akademi och industri, och att sänka dagens tillverkningskostnader av genterapi med en faktor hundra! Implikationerna för akademin, industrin och sjukvården är potentiellt fullständigt revolutionerande. Med en så stor minskning av kostnader och ett gemensamt protokoll skulle betydligt fler forskningsprojekt kunna gå hela vägen till marknadsgodkännande och betydligt många fler människor skulle kunna få tillgång till de avancerade terapier som idag på grund av alltför höga kostnader begränsas till ett fåtal patienter.

Genevägen kontaktade professor Johan Rockberg vid KTH som leder GeneNova-projektet för att få veta mer.

Vad fick dig och KTH att engagera er i genterapi?
”Det är det faktiskt mycket enkelt att svara på. Genterapins möjligheter att med engångsbehandlingar faktiskt bota svåra sjukdomar och inte bara lindra symptom är banbrytande. Den framväxande genterapin gör att vi står inför disruption i vårt sätt att se på sjukdom, där vi i framtiden hoppas kunna bota svåra sjukdomar med en enstaka behandling, istället för att enbart lindra symptom genom livslånga medicinska behandlingar. För att frigöra genterapins fantastiska möjligheter krävs dock att man löser utmaningarna i dagens produktionsmetoder.”

Vilka är de främsta utmaningarna?
”Den övergripande utmaningen är att det idag är så dyrt och omständigt att producera genterapier. Den höga kostnaden innebär bland annat att antalet forsknings- och utvecklingsprojekt inom såväl akademin som industri begränsas, men framför allt innebär den höga produktionskostnaden att de genterapier som kommer ut på marknaden har en så hög prislapp att det av ekonomiska skäl är ett begränsat antal patienter som kan få ta del av dem.”

Är det här som GeneNova kommer in i bilden?
”Precis så är det. I GeneNova-projekt har vi samlat en bred kompetens för att ta ett helt nytt grepp på produktionen av genterapier. När jag säger nytt grepp så menar jag verkligen det. Vår ambition är att sänka dagens produktionskostnad med en faktor 100! Genom att ge oss själva detta mäktiga uppdrag tvingar vi oss själva att verkligen gå på djupet och söka helt nya lösningar – att bara arbeta med finjusteringar inom ramen för dagens metoder räcker inte.” 

Vilka är de övergripande momenten i produktion av AAV-vektorer?
”Jag skulle säga att det finns fyra centrala moment. Det första momentet är produktion av startmaterial, det vill säga produktion av DNA, ofta i form av plasmider[1]. Det andra momentet är produktion av genterapivektorerna, alltså de kapslar som innehåller det material som ska föras in i människa och som bär med sig det DNA som ska ersätta saknade gener, reparera skadade gener eller öka uttrycket av existerande gener. Det tredje momentet är att separera ut och rena genterapivektorerna ur det material som producerats. Det fjärde och sista momentet är kvalitetskontroll – vi måste självklart ha rigorösa rutiner för att säkerställa att det producerade materialet uppfyller alla säkerhetskrav. Man skulle också kunna lägga till ett femte moment – förvaring och transport. Dagens biologiska läkemedel[2] måste frysas ner till mycket låg temperaturer under förvaring och transport och tinas upp först när de ska användas.”

Tittar ni på alla dessa moment inom ramen för GeneNova-projektet?
”Det gör vi. Låt mig ge några exempel på de utmaningar vi arbetar med. Produktionen av genterapivektor[3] sker i reaktorer där startmaterialet utgörs av mänskliga celler. Detta är i sig en stor utmaning eftersom mänskliga celler helt naturligt inte vill producera virus, vilket begränsar mängden producerat material. Just nu söker vi olika sätt att råda bot på detta. Vi har bland annat förändrat egenskaperna hos de mänskliga cellerna så att de inte förstår att det är virus som de producerar. Vi utvärderar också en taktik som alla föräldrar känner igen – vi mutar helt enkelt de mänskliga cellerna med ”godis” för att hålla dem på gott humör. En likhet mellan mänskliga celler och barn är nämligen att de tycker om socker, även om de också behöver välavvägd annan näring vi också ger dem.”

”Inom det vi kallar downstream-produktion – alltså arbetet med att separerat ut och rena genterapivektorerna – har vi tagit flera innovativa steg mot nya processer. Alfa Laval har utvecklat helt nya separationsmetoder som vi vidareutvecklar och i samarbete med Biotage tar vi fram nya sätt att göra utfisket av vektorerna mer specifikt och reningsprocessen effektivare. Vi undersöker också olika sätt att torka det genterapeutiska materialet för att göra förvaring och transport maximalt kostnadseffektivt. Vad gäller kvalitetssäkringen arbetar vi med Vironova intensivt med nya automatiserade lösningar inom elektronmikroskopering och avancerad maskininlärning.”

Hur vill du beskriva GeneNovas slutgiltiga mål?
”Allt det vi gör syftar till att etablera ett helt nytt protokoll för tillverkning av genterapier. Tanken är att detta protokoll ska vara gemensamt för akademi och industri så att forskningstillgångar sömlöst kan överföras till preklinisk och klinisk utveckling. För att detta ska vara möjligt måste tillverkningsmetoden var skalbar. Man ska kunna använda samma metod för att tillverka små volymer för forsknings- och utvecklingssyften och stora volymer för kommersiell användning. Detta är en av de mest centrala aspekterna på det vi försöker åstadkomma och kommer att innebära att fler forskningsprojekt får möjligheten att gå hela vägen fram till marknadsgodkännande.”

GeneNova-projektet har pågått i två år. Hur långt har ni kommit?
”Det är riktigt. GeneNova har funnits i två år och vi har anslag för att fortsätta i ytterligare tre år. Vi är på god väg att nå våra ambitioner att sänka produktionskostnaderna, men vi har fortfarande många tuffa utmaningar framför oss. GeneNova är ett uttalat forskningsprojekt och för varje dag som går genererar vi ny kunskap. Till exempel har vi lärt oss oerhört mycket om de mänskliga cellernas beteende. Vårt mål att komma ner till en procent av dagens produktionskostnader kan beskrivas som extremt radikalt, men målet driver verkligen innovationen inom projektet. GeneNova har så här långt skapat helt nya sätt för matematiska beräkningar, ny hårdvara, nya odlingsmedier, nya processer, nya kapsider, nya sätt att tolka studier och nya tekniker för automatiserad plasmidrening, till exempel.”

När man tittar på de deltagande företagen och institutionerna i GeneNova ser man flera självklara namn som AstraZeneca och Karolinska Institutet, men som du redan nämnt deltar också Alfa Laval i projektet.
”Ett traditionellt industriföretag som Alfa Laval kanske ter sig som en lite udda fågel i sammanhanget, men de deltar på mycket goda grunder! Deras expertis inom separationsteknik och kring framtagande av ny hårdvara skapar nya möjligheter för oss. En viktig del av GeneNova är också att projektet öppnar upp dörren för ett traditionellt industriföretag som Alfa Laval att kliva in i något så delikat som genterapi. I framtiden kan jag se att flera andra stora svenska industriföretag kan komma att spela avgörande roller inom verksamheter som de idag inte har på kartan. Det kommer till exempel att finnas stora behov för olika typer av sensorer, automatisering och trådlösa teknologier. Jag tror också att det finns mycket läkemedelsindustrin kan lära av fordonsindustrin som genom årtionden arbetat med att göra sina verksamheter så effektiva som möjligt.”

Om vi tittar specifikt på CombiGene, vilket är deras största bidrag till GeneNova-projektet?
”CombiGene har varit aktivt inom genterapiforskning i flera år vilket är oerhört värdefullt för GeneNova-projektet. Tack vare sin gedigna erfarenhet kan CombiGene hjälpa till med att identifiera vad som saknas i produktionsprocessen och vad som behöver förbättras. Bolaget har också stor erfarenhet av att utforma prekliniska studier och är delaktigt i det arbete som genomförs på modeller för sjukdomar inom det centrala nervsystemet vid Uppsala universitet inom ramen för GeneNova-projektet.”

En sista fråga. Finns det några särskilda sjukdomsområden som kommer att dra särskild nytta av framväxten av nya genterapier?
”Jag tror att det kommer vara många sjukdomar som i framtiden behandlas med genterapi. En självklar grupp är de monogenetiska sjukdomarna[4], men jag är övertygad om att genterapin kommer att lämna betydande bidrag till sjukdomar som cancer och sjukdomar relaterade till det centrala nervsystemet, för att nämna några.”

Fakta
GeneNova är ett unikt innovationsarbete som skapats för att utveckla adenoassocierade virusbaserade (AAV) genterapier. Projektet är samfinansierat av Vinnova, akademi och industri med KTH som värd. Projektet löper över fem år och har som mål att utveckla helt nya strategier för utveckling och produktion av avancerade genterapier. 

Samarbetet stöds av Sveriges innovationsmyndighet Vinnova och ingående projektpartners med drygt 110 miljoner kronor under projekttiden 2021-2026. De företag och institutioner som ingår i projektet är: Alfa Laval, AstraZeneca, Biotage, CombiGene, Karolinska Institutet, Kungliga Tekniska högskolan, Uppsala universitet, Vironova och Ziccum.

[1]Plasmider är ringformade DNA-molekyler som ofta förekommer i bakterier (prokaryoter). Plasmiden bär ofta en förhållandevis liten mängd information (gener) och kan därmed lätt överföras mellan bakterier.
[2]Biologiska läkemedel är preparat vars aktiva substans är av biologiskt ursprung, som levande celler eller vävnad, och har ur detta producerats eller renats.
[3]Virus som är bärare av den genetiska informationen som ska administreras till människa
[4]Sjukdomar som orsakas av en eller flera mutationer i en enskild gen.