CG01

Epilepsiprojektet

Sammanfattning

CombiGene utvecklar en banbrytande AAV-baserad genterapi med potential att dramatiskt förbättra livskvaliteten för en grupp av epilepsipatienter för vilka det idag inte finns någon effektiv behandling. CombiGene använder en genterapivektor, ett adenoassocierat virus (AAV), för att administrera en kombination av neuropeptid Y (NPY) och dess receptor Y2 direkt till den del av hjärnan där det epileptiska anfallet startar.

De viktigaste prekliniska effektstudierna är avslutade med positiva resultat. Under hösten 2020 etablerade CombiGene en storskalig produktionsplattform som kommer att kunna producera CG01 för de avslutande prekliniska studierna, det kommande kliniska programmet och framtida kommersiell användning. Nästa steg är att initiera de avslutande prekliniska studierna, inte minst de regulatoriskt obligatoriska säkerhetsstudierna. När det prekliniska programmet är avslutat kan CombiGene ansöka om att få inleda de första studierna i människa (så kallade kliniska studier).

CombiGenes epilepsiprojekt uppnår milstolpar enligt plan

CombiGene har genomfört en lång rad prekliniska studier som steg för steg fört epilepsiprojekt framåt. Under 2021 kommer bolaget att fokusera på de avslutande prekliniska studierna för att under 2022 kunna inleda den första studien i människa. Nedan följer en sammanställning av genomförda prekliniska studier.

 

Framgångsrik preklinisk dosresponsstudie

Under inledningen av 2017 slutfördes en framgångsrik preklinisk dosresponsstudie som gav CombiGene ny och värdefull information. Genterapi är unikt jämfört med andra läkemedel genom att patienten bara får läkemedlet en eller ett fåtal gånger – därefter fortsätter kroppens egna celler att producera de ämnen som läkemedlet kodar för. Det var därför viktigt att i prekliniska studier få en förståelse för vilken effekt olika doser av läkemedelskandidaten ger och vilken dos som krävs för att ge en god terapeutisk effekt på epilepsi i den experimentella modellen. Resultat från prekliniska studier kan sällan direkt översättas till behandling av människa, men ger värdefulla kunskaper om läkemedelskandidatens dosberoende egenskaper.

 

Framgångsrik konceptverifieringsstudie i en modell av kronisk epilepsi

Efter att ha slutfört dosresponsstudien påbörjade CombiGene en konceptverifieringsstudie av CG01 i en modell av kronisk epilepsi under ledning av professor Merab Kokaia, en av CombiGenes vetenskapliga grundare. Den använda modellen efterliknar sjukdomsförloppet hos mänsklig temporallobsepilepsi och studien innefattade användning av MR-scanning (magnetic resonance) och EEG-undersökningar (elektroencefalografi), det vill säga samma metoder som används när man undersöker patienter på klinik. De slutgiltiga resultaten från studien som presenterades under inledningen av 2018 visar att CombiGenes läkemedelskandidat CG01 har tydliga antiepileptiska effekter. Studien publicerades 2019 i Molecular Therapy.

 

Human expression-studie bekräftar att mänskliga hjärnceller tar upp CombiGenes läkemedelskandidat

Under sista kvartalet 2017 genomförde CombiGene, i samarbete med docent David Woldbye vid Köpenhamns Universitet, den andra av CombiGenes två vetenskapliga grundare, och professor Merab Kokaia vid Lunds universitet, en ”human expression study”. Studien gjordes på mänsklig epileptisk hjärnvävnad som donerats efter resektiv epilepsikirurgi där den del av hjärnan som orsakar de epileptiska anfallen avlägsnas. Data från studien visar att CG01 uttrycks i mänsklig epileptisk hjärnvävnad, dvs att cellerna tar upp och uttrycker NPY och Y2 efter applicering av läkemedelskandidaten CG01. Studien bekräftar därmed att tekniken att administrera gener med hjälp av läkemedelskandidaten fungerar i mänsklig vävnad precis som avsett. Den mänskliga vävnad som användes i studien kommer från epilepsipatienter som är resistenta mot traditionell medicinering – just den patientgrupp som CombiGene initialt avser att behandla med CG01. Resultaten är därför mycket uppmuntrande.

 

Farmakokinetikstudie indikerar långvarigt uttryck i människa

Under inledningen av 2020 avslutade CombiGene den prekliniska farmakokinetikstudien, som genomfördes för att se hur långvarigt uttrycket av NPY och Y2 kan förväntas vara. Studien visar tydligt att uttrycket (förekomsten) av neuropeptid Y (NPY) och dess receptor Y2 ökar markant redan en vecka efter injicering av CG01 för att sedan stegras under de kommande två veckorna och nå en platå efter tre veckor för att därefter vara stabil under studiens hela längd, dvs sex månader. Studien ger därmed ytterligare evidens att en injektion i mänsklig hjärnvävnad bör ha effekt under många år.

 

Inlärnings- och minnesstudie visar att CG01 inte har någon signifikant påverkan på kognitiva funktioner

Inlärnings- och minnesstudien, som slutfördes strax efter farmakokinetikstudien, visar att NPY och Y2, de verksamma substanserna kodade i CG01, inte har någon signifikant negativ påverkan på kognitiva funktioner. NPY är associerad med ett flertal fysiologiska processer i kroppen, bland annat minne och inlärningsförmåga. Det var därför viktigt att kunna visa att ett ökat uttryck av NPY och Y2 inte visar någon negativ påverkan på minne eller inlärning i den experimentella modell som använts i studien.

 

Celltropismstudie bekräftar att CG01 enbart uttrycks av nervcellerna

CG01 är avsett att nå nervcellerna, det vill säga de celler som utlöser de epileptiska anfallen. CombiGenes tropismstudie, som avslutades i augusti 2020, visar att CG01 fungerar precis som avsett: läkemedelskandidaten tas upp i nervcellerna i hippocampus, men inte i stödjecellerna, de så kallade gliacellerna. Resultaten från studien är mycket uppmuntrande eftersom de är ytterligare en bekräftelse på att CG01 når hjärnans celler som avsett. Kunskapen från tropismstudien ger också en detaljerad förståelse för hur CG01 fungerar och ger svar på frågor kring läkemedelskandidatens tropism som regulatoriska myndigheter har ställt.

 

Slutgiltigt val av produktionsmetod och komplett produktionsplattform

Under inledningen av hösten 2020 slutförde CombiGene det omfattande arbetet att etablera en produktionsplattform för CG01. Plattformen består av tre delar: produktion av kvalitetssäkrat startmaterial (plasmider), analysmetoder som integreras som kvalitetskontroll i produktionsprocessen samt produktionsprocessen i sig.

Startmaterial. Tillverkningen av startmaterialet, dvs plasmider, görs utifrån så kallade mastercellbanker. I och med att utgångsmaterialet tack vare mastercellbankerna alltid är ett och det samma garanteras en konstant kvalitet. Mastercellbankerna och produktion av plasmider hanteras av CombiGenes partner Cobra Biologics.

Analysmetoder. Att säkerställa att läkemedel håller samma kvalitet vid varje enskilt produktionstillfälle är ett centralt regulatoriskt krav. För att möta detta har CombiGene i samarbete med CGT Catapult utvecklat ett skräddarsytt analyspaket som ska säkerställa att produktionen av CG01 lever upp till dessa regulatoriska krav.

Produktionsmetod. CombiGene har genom det prekliniska programmet använt en adherent produktionsmetod, som lämpar sig väl för produktion av begränsade volymer. Att skala upp den adherenta produktionsmetoden i tillräcklig omfattning för att möta framtida volymbehov för CG01 är däremot alltför kostsamt och tidskrävande. CombiGene har därför valt en så kallad suspensionsmetod, som enkelt kan skalas till stora volymer och därmed driva den fortsatta utvecklingen av CG01 fortare och till lägre kostnad än vad annars skulle vara fallet.

Efter att i juli 2020 genomfört en framgångsrik pilotproduktion av CG01 i suspension hos den spanska genterapitillverkaren Viralgen tecknade CombiGene och Viralgen i september 2020 ett avtal om produktion av CG01. Genom att arbeta med Viralgen och deras suspensionsmetod som bygger på AskBios Pro10™ – produktionsmetod kan CombiGene använda en och samma process för att producera material till CG01-projektets avslutande prekliniska studier, kommande kliniska studier och framtida kommersiell användning. Pro10™- produktionsmetoden är väl beprövad, vilket understryks av det faktum att AskBio under hösten 2020 förvärvades av Bayer för två miljarder USD med möjlighet till ytterligare två miljarder USD i delmålsersättningar.

 

Förberedelser för biodistributions- och säkerhetsstudier

Sedan andra halvåret 2020 producerar och kvalitetssäkrar CombiGene det material som ska användas i de regulatoriskt obligatoriska biodistributions- och säkerhetsstudierna. Parallellt med produktionen av CG01 kommer CombiGene att genomföra studier tillsammans med det brittiska företaget Neurochase för att optimera hur CG01 ska administreras till den mänskliga hjärnvävnaden och vilken teknik som ska användas för detta. Biodistributions- och säkerhetsstudierna kommer att genomföras av CombiGenes CRO-partner Northern Biomedical Research (NBR) tillsammans med Accelero som kommer att utföra alla analyser.

 

Samarbetspartners

Cobra Biologics är en ledande internationell kontraktstillverkare (Contract Development and Manufacturing Organisation, CDMO) som utvecklar och tillverkar biologiska och farmaceutiska produkter för pre-kliniska och kliniska prövningar samt för framställning av kommersiella produkter och läkemedel. Cobra hyser stor expertis inom bl.a. produktionen av DNA, virala vektorer, mikrobiota och tekniska proteiner.
Cell and Gene Therapy Catapult etablerades som ett oberoende kompetenscentrum för att främja tillväxten av den brittiska cell- och genterapiindustrin genom att överbrygga klyftan mellan vetenskaplig forskning och fullskalig kommersialisering. Organisationen erbjuder ledande kunskap, teknik och innovation för att göra det möjligt för företag att ta produkter till kliniska prövningar samt att bidra med expertis inom klinisk processutveckling, tillverkning, regulatoriska frågor, hälsoekonomi och marknad.

Viralgen är ett joint venture mellan AskBio och Columbus Venture Partners som tillsammans har flera decenniers erfarenhet av teknologi- och läkemedelsutveckling från en rad olika plattformar och kan erbjuda best-in-class produktion till genterapimarknaden.

Northern Biomedical Research är ett kontraktsforskningsbolag och har samarbetat med kunder inom forskning, läkemedelsindustri och biomedicin i mer än 25 år. Företaget är specialiserat inom farmakologi, toxikologi, biodistribution och farmakokinetik (läran om läkemedelsomsättning i kroppen). Företaget är baserat i Spring Lake, Michigan, USA.

Neurochase, som grundades av professor Steven Gill, har som mål att tillgängliggöra banbrytande riktade terapier för patienter med neurologiska sjukdomar med hjälp av spjutspetsteknologi. Neurochase team är specialiserat på att skapa skräddarsydda terapeutiska strategier för direkt administration av läkemedel med hjälp av så kallad ”Convection Enhanced Delivery” (CED). Bolaget tillhandahåller korrekt, målinriktad och säker direkt administration av läkemedel till det centrala nervsystemet och utvecklar globalt skalbara behandlingsstrategier och lösningar för läkemedels- och biotechindustrin.

Accelerō® Bioanalytics GmbH är en GLP-certifierad (Good Laboratory Practice) testanläggning som ligger i Berlin, Tyskland. Företaget erbjuder tjänster inom många områden som farmakokinetisk karaktärisering, biodistribution och immunogenicitet. Alla analysmetoder utvecklas och valideras enligt respektive EMA-, FDA-, och/eller ICH-riktlinjer.

CombiGene’s lead project CG01 has received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under grant agreement No 823282

Om CombiGene

CombiGenes vision är att erbjuda patienter som drabbats av svåra livsförändrande sjukdomar möjligheter till ett bättre liv genom nyskapande genterapier. CombiGenes affärsidé är att utveckla effektiva genterapier för allvarliga sjukdomar som idag saknar adekvata behandlingsmetoder. Forskningstillgångar tas in från ett nätverk av externa forskare och utvecklas vidare fram till klinisk konceptverifiering. Läkemedelskandidater för vanligt förekommande sjukdomar kommer att samutvecklas och kommersialiseras genom strategiska partnerskap, medan CombiGene kan komma att driva utveckling och kommersialisering i egen regi för läkemedel som vänder sig till begränsade patientpopulationer. Bolaget är publikt och är noterat på Nasdaq First North Growth Market och bolagets Certified Advisor är FNCA Sweden AB, +46 (0)852 80 03 99, info@fnca.se.

 

CombiGene AB, Medicon Village, SE-223-81 Lund

 

Linked In     Twitter      Facebook